Da più parti è stato proposto l’impiego della melatonina nei pazienti con infezione da Covid-19 e, recentemente, autori della Columbia University di New York hanno riportato che la melatonina è associata in maniera significativa con la sopravvivenza dei pazienti affetti da covid-19 intubati (medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20213546 “Melatonin is significantly associated with survival of intubated COVID-19 patients”, Vijendra Ramlall, Jason Zucker, Nicholas Tatonetti).

Mi risulta, inoltre, che siano diverse le rianimazioni che, ad oggi, impiegano questa sostanza nei loro protocolli di cura.

A giustificazione dell’utilizzo della melatonina nelle infezioni da Covid-19 sono state chiamate in causa l’azione antiinfiammatoria di questa sostanza, quella antiossidante, antiradicali liberi, immunomodulante, e anche quella inibitoria sulla permeabilità vascolare, quando la medesima è patologicamente alterata.

Quest’ultima azione, affacciatasi timidamente nei lavori più recenti, potrebbe da residuale diventare prioritaria nella considerazione scientifica generale se fossero noti i rapporti fra melatonina, piastrine ed endotelio. La permeabilità vascolare, infatti, dipende dallo stato di salute dell’endotelio – lo strato cellulare che per circa 7000 m² di estensione copre l’intima dei vasi sanguigni e regola funzioni importantissime quali, ad esempio, la fluidità del sangue, il tono vasale, gli scambi di nutrienti, il passaggio di cellule immunitarie dal sistema circolatorio ai tessuti – e l’integrità dell’endotelio dipende, a sua volta, anche dalla melatonina, che agisce a questo livello sia direttamente sia indirettamente, con il tramite delle piastrine.

A parlare dei rapporti fra melatonina, piastrine ed endotelio è stato il professor Luigi Di Bella, il primo medico al mondo ad avere utilizzato questa sostanza nella pratica clinica [nel 1972 Di Bella iniziò la sua esperienza terapeutica con la melatonina somministrandola a una paziente piastrinopenica (Todisco M. Non morirai di questo male, Ed. Sestante, 1995, pagg. 31-32)].

Alle sue ricerche si devono quasi tutti i lavori sperimentali sull’argomento (le pubblicazioni scientifiche del Prof. Di Bella sono disponibili sul sito http://www.metododibella.org).

Ho scritto che l’azione della melatonina sulla permeabilità vascolare potrebbe essere considerata la più decisiva, ai fini della comprensione dei meccanismi d’azione di questa sostanza nel Covid-19, per un motivo molto semplice: le infezioni da nuovo Coronavirus, specie le più severe, possono essere considerate malattie dell’endotelio.

Vi è infatti accordo nel ritenere che la disfunzione endoteliale sia responsabile delle complicazioni trombotiche microvascolari tipiche dei casi gravi di Covid-19, così come vi è accordo sul fatto che proprio la disfunzione endoteliale presente in comorbidità quali diabete, ipertensione e obesità contribuisca alla maggiore frequenza delle deleterie complicazioni polmonari ed extrapolmonari della malattia in questi pazienti.

Dal momento che le funzioni endoteliali risultano compromesse nelle infezioni da Covid-19, riportare alla norma le medesime funzioni costituisce un obiettivo terapeutico. Nella parte finale dell’articolo Covid-19 is, in the end, an endothelial disease (Il Covid-19 è, alla fine, una malattia dell’endotelio), Peter Libby e Thomas Lüscher, autori del lavoro, scrivono fra l’altro che “Per combattere l’equilibrio negativo tra le proprietà trombotiche e fibrinolitiche dell’endotelio, numerose terapie anticoagulanti e antipiastriniche sono in fase di valutazione in studi clinici in corso e pianificati sul COVID-19. Le domande chiave che richiedono una risposta in questo campo sono quali agenti somministrare, a chi e in quali dosi, data la ristretta finestra terapeutica di tali agenti, e le comuni condizioni concomitanti che elevano il rischio di sanguinamento in molti pazienti COVID-19.” (Testo originale: “To combat the adverse balance between thrombotic and fibrinolytic properties of the endothelium, numerous anticoagulant and antiplatelet therapies are under evaluation in ongoing and planned clinical trials in COVID-19. Key questions that require an answer in this domain are which agents to give to whom and in what doses, given the narrow therapeutic window of such agents, and the common concomitant conditions that elevate bleeding risk in many COVID-19 patients.”) [estremi del lavoro: Peter Libby¹ and Thomas Lüscher ² (¹Division of Cardiovascular Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; ²Heart Division, Royal Brompton & Harefield Hospital and National Heart and Lung Institute, Imperial College, London, UK). Covid-19 is, in the end, an endothelial disease. European Heart Journal (2020) 41, 3038-3044].

Con i farmaci che diminuiscono il rischio trombotico, come viene ribadito anche nel lavoro che precede, il problema è l’aumento del rischio emorragico.

Ora, per quanto mi consta la melatonina è l’unica sostanza ad attività antiaggregante piastrinica che non solo non aumenta il rischio emorragico ma addirittura lo contrasta. Nel 2002 sono stato testimone della cessazione di un grave sanguinamento dopo soltanto 5 giorni di assunzione della melatonina al dosaggio di 40 mg/die – alla paziente, piastrinopenica, erano state trasfuse 28 sacche di globuli rossi in una settimana – (Todisco M et al. Severe bleeding symptoms in refractory idiopathic thrombocytopenic purpura: a case successfully treated with melatonin. Am J Ther 2003; 10:135-136.), e nei pazienti piastrinopenici che assumono melatonina è di comune riscontro la scomparsa dei segni di sanguinamento (petecchie, lividi, ecchimosi eccetera) pur in assenza di risalita numerica delle piastrine (Todisco M. Storie di piastrinopenia. Vimarangiu, 2016).

Nel 2005, avendo osservato con la melatonina risultati favorevoli anche nella sclerosi sistemica (sclerodermia), una malattia il cui “primum movens” è ritenuto essere il danno endoteliale, ed avendo già, all’epoca, un lavoro su questa materia accettato per la pubblicazione dall’American Journal of Therapeutics (verrà pubblicato nel 2006 sul n. 13 della rivista, pp. 84-87), pensai che avrebbe potuto essere utile cercare di integrare le conoscenze che si avevano della melatonina in rapporto a piastrine ed endotelio. Quando il lavoro fu pronto, col titolo Melatonin: a key in platelet physiology and platelet-endothelium interrelations, lo sottoposi a una nota rivista internazionale di fisiologia.

Nelle intenzioni quella pubblicazione avrebbe dovuto rendere nota a una vasta platea di medici cose che note non erano, proporre una visione fisiologica complessiva delle interrelazioni melatonina-piastrine-endotelio, e mettere in evidenza le nuove prospettive terapeutiche che potevano derivarne. A dicembre del 2005 ricevetti la risposta negativa del direttore della rivista: il lavoro non sarebbe stato pubblicato. Lo ripropongo in questo contesto, nella versione in lingua italiana.

MELATONINA: UNA CHIAVE NELLA FISIOLOGIA PIASTRINICA

E NELLE INTERRELAZIONI PIASTRINE-ENDOTELIO

Mentre la melatonina è ben conosciuta per le sue interrelazioni con i ritmi circadiani, la stessa cosa non si può dire per le sue strette connessioni con le piastrine. La melatonina deriva dalla serotonina attraverso un processo di acetilazione mediato dall’enzima serotonin-N-acetiltransferasi (NAT), e una successiva metilazione promossa dall’enzima idrossiindol-O-metiltransferasi (HIOMT).

Le piastrine incorporano serotonina al loro interno contro gradiente di concentrazione, e la serotonina è il maggior costituente dei granuli densi piastrinici.

In vitro la melatonina promuove la fuoriuscita di piastrine dai megacariociti del midollo di ratto (1); la melatonina, inoltre, è stata descritta esercitare un effetto terapeutico nei soggetti piastrinopenici (2,3).

Le piastrine contengono consistenti quantitativi di melatonina; nell’uomo, la melatonina è concentrata circa 400 volte più che nel plasma (4), ciò che accade anche per la serotonina (5).

Le piastrine sintetizzano melatonina a partire dalla serotonina (4); non solo, esse incorporano la melatonina a livello della loro membrana attraverso un meccanismo di trasporto attivo, saturabile e temperatura dipendente (4). Le piastrine sono essenziali per l’integrità anatomica e funzionale dell’endotelio: nella trombocitopenia c’è un aumento della fragilità vascolare associato a cambiamenti ultrastrutturali dell’endotelio che scompaiono con il ritorno a una normale conta piastrinica (6).

D’altro canto, la melatonina può arrestare il sanguinamento dei pazienti trombocitopenici anche se il numero delle piastrine non aumenta (7,8), come se la melatonina eserciti un’azione diretta e stabilizzatrice sull’endotelio, e si sostituisca alle piastrine nella loro funzione.

Un’azione della melatonina sull’endotelio è confermata anche dai favorevoli risultati che noi abbiamo osservato con un regime basato sulla melatonina in pazienti affetti da Sclerosi Sistemica (Sclerodermia), una malattia il cui “primum movens” è proprio un danno endoteliale (9, 10).

Considerando che le piastrine metabolizzano la melatonina e sono essenziali per l’integrità dell’endotelio, i nostri riscontri clinici con l’uso della melatonina nella sclerodermia mostrano che la melatonina ha un ruolo chiave nella funzione endotelio-trofica delle piastrine.

In questa attività la melatonina può giocare non solo un ruolo diretto – quando è rilasciata e interagisce con le cellule endoteliali – ma anche un ruolo indiretto attraverso le sue influenze sulla durata della vita delle piastrine.

La melatonina, infatti, interagisce con i recettori purinici e pirimidinici (11) e inverte l’attività aggregante dell’ADP (12), attività, quest’ultima, che determina, quando l’aggregazione è irreversibile, la scomparsa dal circolo della piastrine coinvolte e la liberazione completa delle sostanze contenute al loro interno. Invertendo l’aggregazione promossa dall’ADP, la melatonina consente che le piastrine si disaggreghino e riprendano il loro viaggio nel torrente circolatorio.